街道新开发的小旅馆需要一个临时负责人，办事处决定让马大姐临时负责开业工作。办事处会计老徐表面上祝贺马大姐上任，其实是想让她出漏子好取而代之，结果大都阴差阳错成了好事，马大姐倒把他当成了知心人。

潘大庆自我推荐，要给马大姐当前厅经理。为证明自己路子野，他当即介绍来一个有钱的包房客人牛经理。潘大庆向马大姐要提成，马大姐无奈让他在旅馆包饭。马大姐怕潘大庆的朋友也是假有钱，在老徐的“指点”下去试探牛经理，发现这真是个出手不凡的大款。

三姐的恶作剧把小旅馆搞的很乱，办事处因此认为马大姐没有工作能力。想考艺术院校的小伙子陈新星来住店，他老是一惊一乍地即兴表演各类小品。马大姐一开始以为他是三姐的同党要往外轰，后来好不容易才习惯了，只好给他规定表演时间，以免影响他人休息。三姐发现一直帮自己的老徐在耍两面派，便把对付马大姐坏招使在他身上。

一小偷混入旅馆偷牛经理的钱。陈新星发现后大喊抓小偷，并与之搏斗起来，众人以为他在练习小品，谁也不搭理他的呼救。小偷跑掉了，还偷了牛经理一万块钱。马大姐很着急，到处筹款陪偿，但牛经理不让她陪了。马大姐向牛经理道歉时发现他言谈举止古怪。牛说自己是绝症，就等死了。马大姐找潘大庆问牛经理的病情，二人动员牛经理去看病，但牛经理却失踪了。

四川女孩童菲菲到来，她的精神状态很不好，马大姐以为她也是来看病的。四川女孩的房间传来争吵声，马大姐去劝架，见一个男青年与女孩撕扯在一起。最后才弄清二入是恋爱关系，现在男青年要甩开女孩。马大姐觉得如果赶紧给女孩找一个新男朋友可能就好了，动员陈新星在生活中当一回演员。

相关媒体来采访小旅馆的感人事迹，误认为马大姐是党员，马大姐有些不好意思，写了入党申请书，决心以实际行动积极争取入党。上级同意小旅馆转入正式营业，马大姐一心准备接受经理任命。但任命下来竟宣布老徐当经理，艾嘉的会计也被老徐的人替换。母女俩灰溜溜回了家，还听到不少关于她们的谣言。马大姐非常难过，大病一场。

大家对办“小饭桌”七嘴八舌怎么说的都有。李大姐认为马大姐想赚小孩的钱，潘大庆积极加盟却为了吃蹭饭。马大姐考虑到众口难调，发动邻居们精心完成了小饭桌的‘开桌第一餐’——都是个人绝活，乐了几个孩子，累趴下一串大人。马大姐得到家长和学校的表扬，街道党支部确定马大姐为发展对象之一。

马大姐化装成收废品的外地入，用傻瓜相机照下了三姐欺负小孩的全过程。三姐从派出所出来后拿着砖头上门找马大姐算账，混乱中真把马大姐开了瓢。三姐的家人登门道歉并诉说了这个女孩的不幸身世。马大姐宽容地没有再追究，并决心帮这个女孩走上正路，把她动员到少儿活动中心来发挥作用。

马大姐还请人给孩子们讲了急救知识，准备周日带孩子们远足郊游，再搞第三次演习。结果队伍还没出发便真的遇上了情况，马大姐和孩子们勇斗小偷。这次歪打正着竟取得了一次意外成功，马大姐又受到社会各方面关注和赞扬，三姐也被某学校免费招收入学，她和马大姐的合影被登在报上。

上级要把少年活动站扩大，街道党委正式把马大姐定为重点培养对象，办事处又派她组建托老所。马大姐贴出开办家庭托老所的告示。徐姥姥来报名，先问这里可不可以打麻将？莫老师不顾子女反对来到托老所，但马上就病倒了，并提出由她老同学的丈夫中医高大夫上门出诊。其实莫菲与老高是黄昏恋人，因双方子女反对无法来往，才想出到托老所装病的主意，以便经常见面。焦科长来半天就待不住了，竟然带着徐姥姥一起出门溜达，结果一去不回。

马大姐想到应该有人陪老人们出去多散心。潘大庆愿意到托老所工作，他带着老人们出去遛弯，还趁机向老人推销各种东西。高大夫的表现引起大家的怀疑。马大姐怕莫老师受骗上当，好心提醒她，莫老师却很不高兴。焦科长还是闲的难受，马大姐建议他写回忆录，但他说出的一些旧事引起孟大爷的不同看法，二人又吵起来。

林老的孙子上门，问能不能收生活基本不能自理的老人，他的爷爷林老已经被医生判了死刑，活不过百岁生日。大家都觉得收一个很快要死的老人不太好，但马大姐还是收下了林老。马大姐萌生了让林老坚持到百岁生日的想法。马大姐提出“创造生命奇迹”的主张，林老倒是活了一天又一天，可莫大妈却真病了。她上医院检查后知道自己得了肿瘤，很可能是恶性的，需要马上手术。

莫菲因病不愿意拖累老高。老高得知真相后不但没有退缩还要和莫手术前结婚，可以名正言顺地照顾莫菲。林老的百岁生日快到了，但他的情况却不太好，马大姐坚持不放弃，终于创造出一个生命奇迹，给老人过了一个百岁生日。徐奶奶还是老沉迷打牌，被马大姐劝下牌桌由潘大庆陪着出去遛弯，不料走在半路突然中风。

徐奶奶在医院抢救无效而死，潘大庆怕担责任便全推给马大姐，托老所因此面临停办的危险。让马大姐最难过的是入党问题也大受影响。经医生检查确诊，徐奶奶是因心脑血管病突然发作而死，马大姐没有责任。马丽病情加重住进医院。医生说她需要动手术，马丽在手术前要见马大姐一面。讲了她当年如何受骗，爱上一个有妇之夫的往事，更让马大姐吃惊的是——三姐的父亲竟是老徐!

马大姐不计前嫌，力促他们父女相认。她几次制造父女见面谈心的机会都没有成功。最后三姐提出认父的先决条件——再把马大姐请回旅馆当第一把手。老徐无奈答应并误解了马大姐，马大姐为了避嫌坚决不同意。

马大姐再次来到旅馆后，很快就发现了老徐在经营方面存在的问题，为了好工作她只好真要老徐下台。有关方面来检查，发现旅馆的一系列问题，下达了停业处罚通知。马大姐为了在三姐面前维护老徐的父亲形象，只好代人受过。街道办事处想安排一个刑满释放的小伙子到旅馆工作。

马大姐把这个叫张焘的小伙子临时接收下来，但旅馆里的其他人都很害怕。一个胆小的男人被安排在108房间，从此大家叫他108。三姐发现老徐暗中给马大姐制造麻烦，便不与他相认，老徐却认为是马大姐故意离间他们父女。108对通缉令非常紧张，这使马大姐对他产生了怀疑。

其实108是个在逃犯，但他已经整了容，所以马大姐最终对他解除了怀疑，马大姐没有借给张焘钱，但是圆了他开出租车的梦。

街道党支部确定马大姐入党发展的日期，马大姐特别高兴。108找到马大姐，同意张焘到他房间住，说他准备替马大姐承担一部分帮助问题青年的义务，其实他是想拉张焘入伙，替他去取一笔藏匿多年的不义之财。

张焘取出108的财务后产生了激烈的思想斗争。在马大姐劝说下决定反戈一击，去揭发108，但尾随身后的108现身与张焘搏斗。马大姐上前救援，混战中老徐也赶来帮忙。公安人员查出108是个整过容的逃犯，马大姐因此立功。歌曲声中，大红纸贴上了墙，马大姐宣誓入党。