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民国初年，中医世家后人潘俊年纪轻轻却善用虫类药，精通虫草药理，在北周城经营一家虫草堂药铺，打理百草园中的百种草药。因为医术高超，所以在邻里间享誉盛名。潘俊刀子嘴豆腐心，看病救人不收诊金，却要病号购买自己伪造的“水系族徽”。因为数年前，潘俊的父亲神医潘颖轩因为寻找宝藏离奇失踪，他留下凑齐金木水火土五族秘宝就能找到宝藏的线索抛下幼年潘俊而去，水系族徽是五族水系的标志，潘俊希望凭此标志能重新找到父亲。谁知水系族徽的真正主人时淼淼也来到此地，她是水系家族的继承人，却在日本黑帮亚兴会的阵营内，她被水系族徽吸引到虫草堂，和潘俊一见如故。可时淼淼的目的是杀光四大家族，为自己母亲复仇。
得知潘俊中蛊却不死的时淼淼惊奇不已，更加怀疑潘俊是木系家族后人的身份，于是监控潘俊的一举一动，等待时机报仇。时淼淼见到潘俊救治病人不遗余力，逐渐认为潘俊不是一个用水系族徽坑蒙拐骗的坏人，她犹豫之际，却发现潘俊所用的祖传针灸，她一眼认出那是木系家族的标志祖传青丝，而青丝正是杀死她母亲的凶器，淼淼最终没有揭开潘俊身上的蛊，负气离去，火系长老欧阳雷火入城的消息也被淼淼所在的亚兴会监控。
淼淼又一次见到潘俊为了治疗鼠疫亲自施针试药，却被南方地鳖虫给困住，无法救人，生在南方又豢养毒虫的水系家族，淼淼有这一味药，她同意给潘俊去找毒虫，治疗鼠疫。潘俊惊喜的得到淼淼送来的地鳖虫，完成了配药。水系淼淼，木系潘俊，火系欧阳燕云一起去隔离区用药方暂时救活了奄奄一息的春香，春香说出了最早导致鼠疫的传染源是来到城镇上的亚兴会黑帮，他们死后的尸体被车夫运走暴尸荒野。
燕云请潘俊去给自己弟弟看病，被欧阳雷火识别出潘俊是木系后人的身份，功夫高强的雷火怀疑是潘俊下毒毒害燕鹰，雷火要杀死潘俊，潘俊命悬一线。关键时刻，老管家潘璞说出潘俊是五大家族之首潘颖轩的儿子，燕鹰也被潘俊救醒，火系雷火尊敬潘颖轩为人，决定重新调查挑拨木系火系自相残杀的凶手。
潘俊和燕云都对父辈的婚约充满好奇，欧阳雷火讲述了二人父亲的往事。潘颖轩和欧阳烟雷两人一直不相信当年五大家族寻宝是自相残杀，他们认为是宝藏山体附近的自然环境特殊导致，所以传入了五大家族的禁地，被逐出虫族，为了让欧阳家保护年幼的潘俊，潘颖轩和燕云签订了婚约。知道父辈故事的潘俊更加希望知道自己父亲的下落，认准父亲的失踪和宝藏一定有直接关系，他准备凑齐五大家族重启寻宝之旅，潘俊开始劝说同样父母失踪的燕云，为师父下落忧心忡忡的子午一起找到五大家族守护的宝藏，但是现在五大家族没有水系的下落，潘俊的计划只能搁置。
燕云，燕鹰，子午在潘俊的说服下，决定加入五族的寻宝之旅，由于传说中说只有凑齐五大家族的秘宝才能找到宝藏，火系秘宝“墨玉”，土系秘宝“神匙”在手，于是潘俊开始四处打探水系秘宝的下落，水系秘宝玄冰古铁外表像是青铜器，于是子午燕鹰找遍拍卖行，燕云潘俊在琉璃厂也同样没有下落，雷火却发现在城内要举办一场先秦文化展，其中展览的文物中竟然有水系秘宝。潘俊一行人费尽周折潜入博览会，发现了真正的水系秘宝，潘俊还惊奇的发现了展会中有自己父亲的书册，而负责展会安全的探长方儒德说自己可以通过关系把水系秘宝和书册给潘俊，不过他需要用虫草堂来交换，潘俊为了能让寻宝顺利，答应了方儒德的条件。
潘俊一行人按照方儒德的要求来到火车站仓库来交换水系秘宝，发现这文物博览会根本一场阴谋，时淼淼等待潘俊，燕云，燕鹰，子午全部聚齐后带着亚兴会杀手把大家全部围攻，时淼淼承认，自己把五族后人引来，就是为了手刃潘俊一行人，是为了给亡母复仇。混战之中，子午把燕云救走，但潘俊却落入淼淼手中，火车站外，欧阳雷火带着潘璞和燕鹰也在亚兴会杀手围攻下负伤逃亡，本来也要加入寻宝的金顺看到时机不对，落荒而逃。
公馆中，潘俊和淼淼的感情愈发暧昧，时淼淼复仇的决心日益瓦解，她也逐渐希望调查清楚当年真相，但松井尚元彻底把潘俊当做了必须除去的眼中钉，只是为了淼淼所说的得到土系和火系秘宝，不得不留着潘俊的性命。
燕云和子午得知水系灭门真相后，同意和时淼淼交换潘俊。交换人质当夜，燕云子午给淼淼道歉，恳请她的原谅，淼淼认识到潘俊一行人的善良，于是冒险放走了潘俊一行人。在潘俊的打动下，时淼淼决定离开雅信会，和潘俊、燕云、子午一起逃亡。淼淼复仇失败，又没得到秘宝，松井尚元步步紧逼，要将潘俊一行一网打尽。雅信会制药厂的代表罗秀赶来，他告知松井不许伤害到子午，因为子午是打开虫族宝藏重要的实验体，北周城鼠疫爆发也是因为亚兴制药做实验导致的病毒泄露导致了传染病。雅信会的目的就是得到虫族宝藏。
欧阳雷火、金无意、潘璞三个老前辈为了保护五大家族下一代的安全，他们把潘俊一行人送入地下枯井躲避后，和雅信会杀手展开了生死对决，最终老前辈们炸毁集芳坞，和雅信会杀手同归于尽。潘俊等人却发现枯井下方就是历代金系家族的试炼之地，段小娥深的爷爷的真传，带领潘俊等人渡过了其中艰难险阻的机关。还看到了地宫中对于虫族宝藏的预言，预言虫族宝藏将在最近一年内开启。雅信会杀手马上要涌入地下抓捕潘俊，但金素梅却以破坏祖宗墓室的奇怪名义终止了手下的抓捕，她心心念念都在担心燕云姐弟的身份和安全。
