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逍遥镇聚贤街，徐二娘和牛央鸽一对孤儿寡母相依为命，经营着亡夫留下的客栈。街上龙蛇混杂，各色江湖人你来我往，这一日，客栈再次遭遇江湖浪客的骚扰，龙城派魏文峰和血月门眼观喜因为抢座位引发口角，即将刀剑相向，徐二娘想着息事宁人，以求早日逃离是非窝，可脾气火爆的牛央鸽险些惹出更大祸端。正巧，关东门掌门李世真与徒弟李逍陆逃难至此，阴差阳错化解危机，也给母女二人各自留下深刻的印象：徐二娘看中老李的掌门身份，想把店铺盘给他，自己带上银钱与女儿远走高飞，逃离纷争之地；女儿牛央鸽被李逍陆的侠气折服，暗生情愫。母女二人为了各自的小心思分头展开行动，结果闹出一桩花田八宗错的误会，母女的计划纷纷落空，但关东门师徒二人与这对母女正式结下剪不断理还乱的羁绊。
李世真和李逍陆安顿下来后，开始了下一步计划，李逍陆着手准备武馆开张，李世真自顾休养生息，可徐二娘时刻不忘催交房租。李世真为了能减免房租，借坡下驴收牛央鸽为关门弟子，想着成了一家人，万事好商量，可这一举动惹翻了徐二娘：原来，聚贤街上武馆林立，新武馆开张就要接受其他门派的挑战，牛央鸽不知轻重拜师入门，无异于惹火烧身，可牛央鸽为了与李逍陆亲近，誓死效忠关东门，徐二娘拗不过女儿，暗自安排了一系列计划。另外两位徒弟任天成、韩东篱死里逃生，师徒四人终于团聚，关东门武馆正式开业、宴请宾客。但由于任天成、韩冬篱一系列令人智熄的操作过后，聚贤街上各路豪侠皆视关东门人入眼中钉肉中刺，徐二娘叫苦不迭，本想安生度日，没想到惹祸上身。李逍陆不得不单挑所有挑战者，关东门武馆惹众怒开业第一天掀起轩然大波。
关东门武馆门前，各路豪杰齐聚，剑拔弩张势要踏平武馆，忽然，一声悲怆凄凉的唢呐声打破沉寂。关东门武馆内，白幡林立，纸钱飘零，众人哭泣嚎啕的跪在躺在殓台上的李逍陆跟前，俨然一副出殡景象。原来，为保众人周全，李世真不惜让李逍陆诈死瞒名，逃离此地不再回头，一场笑料百出的闹剧即将上演。谁聊，李逍陆早有安排，将计就计迷翻门派众人，单人独骑挑战聚贤街众豪杰，本以为九死一生，关键时刻上演惊天大逆转。与李逍陆不打不相识的铁掌门掌门铁力发得知关东门有独特的疗伤技法后提议将武馆改成医馆，李世真就坡下驴，关东门开始了行医卖药的生涯。李逍陆为了搅乱师父的计划开始兴风作怪，只可惜歪打正着，治好了微服出巡的当朝太子，太子感激万分，赐关东门御题金匾，并下旨关东门世代行医，造福万民。
武馆被迫变成医馆，李逍陆心有不甘消极怠工，原来李逍陆一心尚武誓当掌门是有原因的。十几年前，闯荡江湖已久的少年李逍陆无意中结识仙山派女侠贾小娴，只因惊鸿一瞥，便认定此人便是今生所爱，怎奈仙山派有规矩，仙山派门徒只嫁门当户对之人，贾小娴是掌门候选，李逍陆必须成为一派掌门才有资格与两人结缘。李世真为了让李逍陆好好经营医馆，谎称退居二线将掌门传与他，李逍陆喜出望外，原来看病救人也能当掌门，更为惊喜的是，李逍陆的梦中情人贾小娴来到医馆，看到李逍陆贵为掌门，似乎好事将成。牛央鸽紧张了，因为忽然发现大师兄心有所属，且贾小娴还会左右逢源讨好众人。无奈之时，央鸽无意当中撞见小娴秘密，得知背后潜藏着阴谋，可小娴威胁牛央鸽，若说出秘密将永远失去大师兄，牛央鸽陷入两难境地。
贾小娴的阴谋渐渐浮出水面：原来关东门自古以来一直持有着神功秘籍《不二经》，贾小娴此次到访，就是为了骗取神功。李逍陆被爱情冲昏头脑，不管不顾的想要帮助小娴拿到经书，可李世真精明油滑，一次次破解危机。贾小娴一计不成再生一计，求经心切不惜嫁给李逍陆，但条件是用神功做彩礼，李世真反倒将计就计，“偷梁换柱”将《不二经》换成霸道总裁文，宫斗穿越文，玛丽苏幻想文等没营养的文学作品，在众多低劣小说的洗脑下，贾小娴沉迷小说走火入魔。李逍陆不忍心看着贾小娴疯疯癫癫，陪伴左右，贾小娴却意外失忆。失忆后的小娴只记得《不二经》，牛央鸽识破贾小娴诡计，贾小娴摊牌自己只是想要《不二经》对李逍陆不感兴趣，为了爱情央鸽伙同韩冬篱偷取李世真事先伪造好的《不二经》。贾小娴得偿所愿挥别李逍陆，安慰待其医术名垂青史后便会与之相见。
聚贤街上，大淫魔袁世飞兴风作浪，一时间人心惶惶。江湖小报的徐编修提议，可让任天成以此热点为题创作小说。大作将成，恰逢江湖小报搞团建，任天成便放下手稿离开家中，医馆众人在好奇心的驱使下拜读未完成的大作。发现自己的形象在作品中被任天成肆意扭曲：牛央鸽为引出淫魔不得不假装妓女，徐二娘摇身一变成了老鸨子，李逍陆在书中一无是处只会装腔作势，韩东篱出场一秒就领了盒饭，只有任天成成为盖世英雄，这夹带私货的做法惹得众人心中不悦。医馆众人分别潜入任天成书房修改关于自己的桥段，按照自己的喜好认知续写短篇小说，霎时间，小说的内容光怪陆离荒诞不经。团建聚餐，任天成喝酒误时，回到家中正赶截稿日，万般无奈把已经被糟改过的小说硬拿去搪塞，谁料大获成功，虽然如此，但小说的成功却引发了另一场风波。
接受事实的李逍陆不再执拗，配合师父把医馆做好，为秉持悬壶济世的本分，将一晕倒路边的老者搭救回医馆，老者声称自己没病，但众人皆说老者可能有病，在诊疗过后，发现老者果真健康。老者不依不饶，认为关东门人这种翻手为云覆手为雨的说辞让他无法接受，他决心跟关东门人耗下去，直到给自己一个满意的说法。为了送走瘟神，众人使出浑身解数，但却一直被老人玩弄于股掌之中，李逍陆大摆酒宴打算按江湖规矩款待老人，以求消气，任天成大行心理诊疗之道，李世真更是不惜使出关东秘术，跳大神，但计策一一被老人化解，不但解决不了问题，反倒让矛盾逐步加深，众人万般无奈，唉声叹气。最终李世真察觉老人是因为不习惯退休赋闲的生活引起了抑郁焦虑，在潜心的开解后，老人终于笑逐颜开。此时，一群六扇门探子寻到老人行踪，原来是请老人出山，老人是六扇门重案六组的前统领。
任天成爱搞小发明，但其发明的东西多数都不堪大用，甚至有些发明只能引发灾难，任天成被众人吐槽，心情低落。这天来了一个金主买下所有发明，任天成终于扬眉吐气，可交易时，发现这事另有端倪。来人是一巨富之家的管家，这个管家还爆出一个惊天秘密，原来任天成的身份是京城富商任性之子，因不喜家族规矩，逃离家中委身关东门。众人皆说任天成应该回家，继承亿万家业，可任天成心有不甘，想要活出属于自己的人生。众人终于理解了任天成心头之苦，准备帮助任天成搪塞管家，怎奈管家古灵精怪，一次次识破计谋。直到牛央鸽假怀孕留住任天成，孙管家虽不知真伪，却也不敢轻举妄动。牛央鸽本以为计策成功，没想到惹祸上身，孙管家带着人来为她伺候月子了。豪门儿媳并不易，规矩、礼数…折磨的央鸽苦不堪言，众人也理解了为何任天成如此抵触，任天成爆发，说出积压心底的感受和自己的梦想。管家终被说服，临行之时，任天成拿出给家人准备的礼物表孝心。
这天医馆“从天而降”一位不速来客——慕容锁柱，号称自己有金刚不坏之体五雷不伤之命，千百年来就是死不了，来到医馆一心求死。众人开始以为这是开玩笑的，但渐渐发现，眼前这位奇人说的句句属实。此人厌倦了一眼望不到头的人生，看着身边最亲最近的人一个个离自己远去，见惯了世间的悲欢喜乐，感觉人生毫无意义，威胁医馆不杀他，他就誓不罢休。医馆众人秉着满足“客户”所有要求的原则，开始了各种行动，但不论文的还是武的，医馆众人都不是他的对手，几番交锋下来，慕容锁柱没死，医馆众人快疯了。李世真眼看着医馆众人陷入疯魔状态，只好亲自出马，动用智慧连哄带骗，向慕容锁柱描绘了千年之后的繁荣景象，慕容锁柱对千年之后繁荣富强万民协乐的景象所感染，点燃了慕容锁柱活下去希望，两人定下千年之约，慕容锁柱找到活下去的动力心满意足的离开。
近日央鸽总唉声叹气，原来是从小一起长大的好闺蜜阿萌要来，李世真认为这是好事，但央鸽却发愁。随后阿萌来到医馆盛气凌人对医馆众人指手画脚，并处处彰显自己的优越，处处碾压央鸽的阿萌很是得意，牛央鸽苦不堪言。饭桌上，阿萌见到医馆众人，八卦起央鸽和三位师兄之间的爱恨情仇，察觉央鸽对李逍陆情有独钟后，决心挖出这个好吃的大瓜。在阿萌的追问下央鸽好面子，打死不承认喜欢大师兄，阿萌将计就计故意亲近大师兄上演横刀夺爱的戏码，央鸽终于承认，且要为爱情战斗到底。俩闺蜜明里暗里的争斗，其实是阿萌有意为之，通过阿萌的一系列的神“助攻”，央鸽和大师兄感情终于有了微妙的变化。历经一段风波，央鸽才意识到，阿萌真心把自己当朋友，只是两个人的相处方式有些另类，女孩子间的友谊，总是让人捉摸不透。
