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清朝光绪初年，岭南庆州一带瘟疫流行，一时间，赤地千里，白日鬼唱，死者不计其数，朝廷赈灾的银两一拨再拨，灾情却毫不见起色。两宫太后召集各位大臣商议对策。户部大臣、太医出身的吴一铭主动请缨，愿为钦差，视察疫情，寻找良医，平瘟赈灾。岭南知府孙子玉因有朝内神秘“主公”撑腰，勾结当地药霸贺天章，贪污朝廷赈灾银两，大发国难财。孙知府因被瘟疫所染，请神医老吉救治。老吉开出天价，让知府免费供药，救治病人。孙知府为保命，只好忍痛割肉。侠女赖红姑为了让父亲十八年前蒙受的冤屈大白于天下，只身深入岭南，途中，遇到一伙蒙面杀手与押镖的镖队人马厮杀，赖红姑拔刀相助，但为时已晚，镖首一字未吐，便气绝身亡。赖红姑打开所押物品，发现草药下面，装的竟全是珍奇珠宝，而所有的麻包上都写有一个醒目的“吉”字，她不由得疑窦顿生。
赖红姑误以为老吉与押解药材的镖车有关，把老吉捉入山洞，质问其事，老吉为了通知徒弟来救自己，开了一服藏头药方，药方内容驴唇不对马嘴，孔笙看得一头雾水。吴钦差一路南下，越接近岭南，拦路告状的百姓越多，逃难病死者满目皆是，吴钦差忧心渐重，决定微服私访。吴钦差查访到老吉处，看出了那张药方的奥妙，带人赶到山洞，解救了老吉。老吉与吴一铭一番长谈，甚是投机。孙知府得知镖车被劫气急败坏，恰恰赶上钦差大人驾到，一时弄得焦头烂额。孙知府大摆排场，安排人马恭迎钦差。不料，接到的只是钦差的随从牛师爷。贺天章因开仓放药吃了亏，找茬到老吉药铺索帐，刁蛮无理，撒泼耍赖，激怒了钦差吴一铭。
吴一铭在府衙亮出真实身份，孙知府、贺天章、老吉都大吃一惊。吴一铭下令将贺天章责打三十大板，百姓拍手称快。赖红姑见很多穷人无钱看病，生命垂危，为拯救病中百姓，将镖车中的部分珠宝在钱庄兑换成银子。此事被报与孙知府，引起了孙知府的恐慌。他暗中派出杀手，去劫杀这一神秘女子，未果。于是，贺天章又为其出谋划策，继续制造了一起镖车出动的假案，赖红姑果真尾随镖车前行，被诱入圈套。杀手步步紧逼，赖红姑奋力激战，被箭击伤，包围圈越缩越小，眼看就要被生擒活捉，危急之时，赖红姑骑上一匹快马，杀开一条血路。采药归来的老吉邂逅被颠下马来的赖红姑。急将赖红姑抱进草丛，躲过杀手的追赶。老吉将赖红姑背入山洞，赖红姑渐渐苏醒，吐露暗害她的人是贺天章。老吉找到吴钦差，希望他下令捉拿杀手贺天章，吴钦差和老吉再回山洞时，赖红姑已踪影全无。吴钦差和老吉在不断的交往中，建立了莫逆之交，他听取老吉的意见，治瘟大见起色，受到宫廷嘉奖。孙知府十分妒嫉。京城“主公”再次追问贡品迟迟不到的原因，孙知府既抓不到传说中的神秘女子，又找不到那批丢失的珠宝，决定孤注一掷，他专门设宴，请吴钦差和老吉出席，暗地里让人在老吉带的药茶中下了毒，想借老吉之手杀掉吴钦差。
吴钦差自赴宴之后，便称病不起，孙知府以为吴钦差真的毒性发作，大喜过望。老吉得知吴钦差生病，特地前来探病，不料吃了闭门羹。赖红姑继续寻找杀父仇人，终于了解到，父亲最终是被“阴阳夺命散”毒死的。赖红姑找老吉了解“阴阳夺命散”的情况，老吉告之，这是一种十分罕见、毒性极强的剧毒药，中毒者最明显的症状是七窍出血。孙知府得知吴钦差已掌握了他贪污赈银的罪证，为保全性命不得已向吴钦差告发了主公，结果当晚便被人所害。孙知府的突然毙命，引起一场轩然大波，贺天章诬陷孙知府是被老吉所害。因为老吉是第一个看到孙知府死的人，老吉由此被被押入大牢。百姓闻讯，纷纷到钦差府前跪谏，要求释放老吉，让老吉继续救灾平疫。吴钦差体恤民意，允许老吉回到药铺戴罪立功，但条件是，不准离开药铺半步。赖红姑设计救走了老吉，追问其“阴阳夺命散”和“济世堂”之事，老吉如坠五里云雾。
孔笙为寻师傅，找到老吉和赖红姑躲藏的破庙，尾随其后的官兵也把破庙团团围住。赖红姑与官兵一场打斗。老吉不会武功，急中生智，烧着了庙里的蒲团，浓烟熏得官兵睁不开眼。乘乱之际，他领着赖红姑和孔笙，从后山小路溜下了山。为缉拿老吉，所有的要塞关口都张贴着捉拿文告。赖红姑让老吉装成病尸，用小车把老吉推到乡下。老吉惦念饱受瘟疫折腾的乡亲，忧心忡忡。孔笙外出打探消息时，背回来一个奄奄一息的假小子。假小子醒来之后，满口胡言乱语，可笑之极。老吉将其收为义女，取名木蝴蝶。一度平息的瘟疫再次卷土重来，吴钦差四处寻找老吉，始终没有消息。贺天章想出一条诡计，打着老吉的旗号，到处卖假药骗人，被害群众将火发泄到到真老吉头上，老吉终于浮出水面，一对冤家重新聚头。
老吉从贺天章的嘴里得知瘟疫复发的消息，万分焦急，要连夜赶回庆州为百姓治病。赖红姑为弄清济世堂和阴阳夺命散的内幕，决定北上京城。吴钦差以热烈的仪式欢迎老吉到来，使老吉受宠若惊。赖红姑来到京城，暗访“济世堂”，所见所闻，使她意识到“济世堂”中必有硕鼠。于是，击鼓告御状，蓝御史和顺亲王决定将计就计，利用赖红姑除掉异己。老吉因救治大批疫民，药材告罄，吴钦差下令让各药商捐赠药材，贺天章恨得咬牙切齿。就在这时，他突然收到了一封“主公”的密信，信中告之，“济世堂”特使将来访。贺天章上下张罗，请来庆州府各界名流，隆重迎接“济世堂”特使的光临。谁知，轿里走出来的竟是乔装打扮的赖红姑。老吉顿时目瞪口呆。
吴钦差得知京城“济世堂”特使来临，觉得十分蹊跷，他特地为京城的“曲小姐”设宴洗尘，并请老吉、贺天章等人作陪。宴席上，吴钦差不动声色，与“曲小姐”频频举杯，仿佛跟“济世堂”的老板是故交。老吉只顾低头吃菜，只有贺天章得意洋洋，钦差大人居然也要和这位“曲小姐”攀关系。宴席接近尾声，吴钦差手拿杯子站起来，正准备按约定暗号动手，忽听一阵脚步声，来人是“曲小姐”的部下，告之丢失的贡品已经找到，众人皆惊。“曲小姐”率人来到山洞，起出了数箱珠宝。正准备离开时，一队人马奔过来，将其团团围住，而带头人正是吴钦差。吴钦差哈哈大笑，说没想到冒名的“曲小姐”，竟然给真正的老板立下了大功。贺天章愕然。赖红姑揭穿了钦差贪污赈灾银两、杀知府灭口的真面目，原来吴钦差就是神秘的“主公”。正当钦差准备动手时，红姑拿出一面小镜子。镜子的光芒照到山上，四周人影耸动，整座山均被官兵包围起来。吴钦差束手就擒，被押入大牢。赖红姑再次出现在吴钦差面前。吴钦差承认十八年前是他毒死了赖红姑的父亲，但他也是奉一位姓万的道台之命。这位道台干完这件事之后，不知是因为良心受到谴责，还是担心全家被灭口，挂印弃官而去，至今下落不明。
老吉因平疫有功，受到朝廷嘉奖，朝廷派人专程为老吉送来了“岭南药侠”的金匾。老吉一时间成为庆州地界家喻户晓的英雄。说媒者也蜂拥而至，面对一个个如花似玉的小姐，老吉心里想的却是赖红姑。赖红姑为继续寻找杀父仇人万道台，在小镇上开了一家古董字画店，并收购到了当年万道台的一副字，寻根溯源，找到了当年万道台的幕僚、隐居在乡间的陆师爷。海归派顾西来在老吉药店的对面开了一家西医诊所。他用人们从来未见过的西医治病，吸引了不少病人。赖红姑对西医充满好奇，她在与顾西来的接触中，颇得顾西来的青睐。老吉因吃醋而妒嫉顾西来，从而对西医生发出一种莫名的抵触。
贺天章了解到老吉对中医存有戒备和抵触的心理，决定在庆州成立一个中医联合会，请老吉出任会长，把西医赶出庆州地面，老吉思虑再三，没有同意出任这个会长。紧接着，便出现了一系列怪事，先是老吉药铺被烧，相继，三三两两的孩子失踪。传言，是顾西来把这些孩子捉去，用他们的心肝做药了，一时搞得小镇上人心惶惶。孔笙和木蝴蝶为了探明究竟，趁着夜色悄悄爬进顾西来的诊所。结果被顾西来抓了个正着。他恐吓木蝴蝶和孔笙，要把他们的心肝挖出来做药。老吉对赖红姑情有独钟，有事没事便跑到赖红姑的古董店去看她，可赖红姑对老吉一直不冷不热，使老吉的情感屡屡受挫。南洋富商佟鹤龄到庆州经商，逛到赖红姑的古玩字画店，对挂在店里的那副万道台的字发生了兴趣。赖红姑也对佟鹤龄这个人引起关注。
贺天章召集中医聚会，强迫老吉凉茶捆绑众家药品一起销售，被老吉一口回绝。贺天章见说服不了老吉，便联合众中医，背着老吉，制造了大量假冒的“老吉药茶”，减价销售，病家上当受骗后，登门来找老吉讨说法，使老吉有口难辩，声名扫地。老吉把贺天章告到官府，想不到贺天章早已把衙门买通，老吉有苦难言。老吉去找赖红姑，请她帮着出主意。赖红姑提出，要想打假，必须以正压邪，建议老吉免费赠送正宗药茶。老吉免费赠送药茶之举，非旦没有控制住假药茶的泛滥，反而让贺天章钻了空子。贺天章网络了一批药托，装扮成病人，轮流到老吉处领取药茶。贺天章又将这些正宗的“老吉药茶”改换包装，转送给知府，讨了一个大大的人情。老吉药尽财空，终于支持不下去了，木蝴蝶主动提出给干爹找药资，她收罗了一些破盆烂碗，到赖红姑店里去卖古董，被赖红姑识破，最后只好用身上的玉佩做抵押，换回了五十两银子。佟鹤龄看到了赖红姑身上悬挂的玉佩，引起他的好奇，追根溯源，才知道玉佩是木蝴蝶的。他又亲耳听到木蝴蝶唱的一支小曲，更使他联想起一些支离破碎的往事。
