教皇被人下毒之后，命在旦夕。当他躺在床上苦苦挣扎时，红衣主教们已经开始明争暗斗——每个人都想取代成为新教皇。Cesare开始调查暗杀阴谋的源头，但Giuliano Della Rovere决定提前动手——他的阴谋绝非唯一正在实施中的阴谋。Catherina Sforza派遣她的私人刺客Rufio去对付波吉亚家族。露克蕾西娅的聪明在关键时刻发挥作用，波吉亚家族不至于大权旁落。

完全康复之后，波吉亚指示Sforza在红衣主教当中开始一场恐怖的「审讯」，找出那些在他与死神斗争期间密谋推翻他的人。在掌握了自己需要的「证据」之后，他解除了所有他不信任的红衣主教职务。但是其中一个名叫Orsini的红衣主教不愿意安静离开，迫使波吉亚亲自来解决此事。与此同时，Sforza命令Rufio寻求罗马涅三大家族支持，但这些唯利是图的军阀是否值得信任却是个大问题。

被教皇「清除」的红衣主教失去一切，灰溜溜地离开教廷。但其中一个名不肯乖乖就范——他从梵蒂冈的金库中盗走了一大笔钱，导致教廷吃紧。新任国王傲慢自大，拒绝承认Giovanni是露克蕾西娅的合法子嗣，Cesare紧急奔赴那不勒斯解决此事。Cesare考虑与昔日死敌法国结盟，但波吉亚固执坚持与那不勒斯和西班牙结盟计划。露克蕾西娅与阿尔方索大婚之后，阿尔方索意识到政治风向标在转向，情况对他自己极为不利。

在茱莉亚的推荐下，其哥哥法奈斯成了主教。波吉亚让茱莉亚想办法，重塑教内团结及衷心。斐南迪得知阿尔方索未同妻子圆房，他威胁波吉亚，并亲自观看阿尔方索夫妇圆房。茱莉亚举办淫乱派对，以求得教内团结。波吉亚欲筹集资金，发动圣战帮助威尼斯赶走土耳其人。波吉亚命凯撒前往法国。比安卡私会波吉亚，鲁弗斯通知了贡扎加。贡扎加向波吉亚请求解除婚约，并当众指责其与妻子有染。

在米凯莱托护送下，露克蕾莎来到了那不勒斯。欢迎晚宴上，露克蕾莎故意提到小乔瓦尼，斐迪南趁机羞辱她。凯撒顺利完成父亲交的任务，并与法国成功联姻。比安卡告知波吉亚她已经怀孕，但经诊断其并未怀孕，比安卡精神出了问题。露克蕾莎想毒死斐迪南，被米凯莱托阻止。波吉亚命人强行带走比安卡，途中她居然逃脱，在混乱中自杀。米凯莱托将斐迪南推进有食肉鳗的池塘，斐迪南被咬死。

凯撒带领法国军队进入意大利北部，波吉亚十分震怒。虽然他认为这是凯撒挑战他的统治权的举动，但最终还是同意了他的计划——攻击米兰公爵Ludovico，进而毁掉Sforza王朝。与此同时，凯瑟琳娜也在策划自己的阴谋：「生物战」。在Rufio的帮助下，她将虚假的和平信息包裹在一件感染了瘟疫病毒的衣服里送交亚历山大。

法王占领了米兰，命令凯撒抓住在逃的卢德维科公爵。凯撒探望染上了瘟疫的卡斯坦佐，并烧毁了他的宅子。卢德维科想以贝尼托换取一张通行证，凯撒不顾波吉亚命令杀了二人。那不勒斯，拉斐尔和弗雷德里克兄弟展开皇位争夺战。为保护家人，露克蕾莎相助对自己友善的弗雷德里克取得皇位。卡特琳娜派来的探秘者帕斯卡接近了米凯莱托，并随米凯莱托来到罗马，米凯莱托为其打造爱巢。

大批朝圣者在禧年圣会涌入罗马，波吉亚借他们的赎罪大赚了一笔。卡特琳娜为子报仇，伪造出圣物将朝圣者吸引到马诺里。卡特琳娜得到情报，凯撒正前往马诺里。凯撒同米凯莱托来到马诺里的山洞，发现圣物是假的，洞内被安置了炸药，两人死里逃生。米凯莱托在地板下发现了帕斯卡的信件，同凯撒破解了其内容，竟发现卡特琳娜与弗雷德里克结盟了。在那不勒斯，遭到囚禁的露克蕾莎求助于森林女巫。

米凯莱托杀死帕斯卡后不告而别，离开了罗马。露克蕾莎在宴会的酒中下了迷药迷晕众人，夫妇俩和孩子逃出那不勒斯。凯撒营救途中遇到露克蕾莎，兄妹紧紧相拥。波吉亚命犹太人乔装成基督徒，几乎买断了所有的硫磺，致使对手制造火药的原料紧缺。凯撒发现硫磺紧缺，派手下追踪到了囤积的硫磺仓库，才知是父亲所为。凯撒质问父亲为何不信任自己，在犹太人的开导下，波吉亚决定重新信任凯撒。

凯撒以那不勒斯为交换，让法国帮自己攻下弗利，并商议命露克蕾莎当摄政女王。凯撒明里率教皇卫队前往弗利，实则暗中派法军先行一步。卡特琳娜研究作战方案时，法军已兵临城下。弗利城久攻不下，米凯莱托现身，告诉凯撒攻城之计。凯撒凭计攻破弗利，阻止了欲自杀的卡特琳娜。凯撒探监鲁弗斯，让他杀了阿尔方索。阿尔方索挑衅凯撒，争执间凯撒误伤了他。为免去丈夫的痛苦，露克蕾莎毒死了他。