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保生大帝是海峡两岸民众共同信奉的医神。为当地百姓免费治病赠药的他却得罪了本地医官任二举，被时为地方医馆的二举打上门来。正在二人纠结之时，由瘟君派出的黑龙白虎下界作怪，后被吴夲施展法术打伤败逃。三红也因此认出了吴夲是保生大帝的神仙身份，执意要嫁他为妻，无奈吴夲并无此意。被打败的黑龙白虎受了重伤被瘟君赶了出来，吴夲以德报怨收留他们，为其治病，二兽感恩图报，幻化成人形投靠在吴夲门下。
吴夲被带回天庭，由太白金星出面审理瘟君一案。在天庭上经过一番舌战，但由于太白金星的私心，吴夲反被诬陷，玉帝夺去了吴夲“保生大帝”的封号。黑龙白虎也被李天王捉拿上天。吴夲为救黑龙白虎二兽性命，愿牺牲自己下贬凡间，代为赎罪。吴夲被贬为凡人后，金星告知他一个能恢复神籍的方法，那就是要将一个被指定的凡人培养成他那样的神医。而后吴夲被带去王府给郡主看病。
吴夲被带去王府给郡主看病，王府认定小姐的病是任二举造成的，已将他押解在王府。吴夲答应治好郡主的怪病，前提是先放了任二举。在任二举陪同下，吴夲给小姐看病。发现了其中蹊跷，原来小姐假装昏迷，吴夲趁机提出住在王府为郡主治病。
任二举看到郡主的阴阳脸依旧没有改变，原来郡主根本没有涂上吴夲熬制的药，为的是能够逃避进宫为妃。郡主的酸楚令吴夲和任二举心怀恻隐。三红河边洗衣时捞到傅天保尸首，吴夲对他的死因起疑。于是放出风声傅天保仍然活着，入夜郡主与王爷先后来到慈济宫一探究竟。为探求真相，吴夲与郡主演了一出戏，王爷这才将实情和盘托出。
吴夲到达王府后，协助郡主与童铭两人远走高飞。待王爷回来时，发现两人已经失踪。吴夲将两人安置在百草园内。夜晚，全城挂起了平安灯，上面写着郡主的名字，这是王爷的思女之情，郡主决定回到父亲的身边。郡主回府后，吞下解药。可是第二天，郡主的脸依然没有恢复，原来一切又是瘟君的诡计。
郡主脸庞恢复了原来的容貌，只得上京。黑龙与白虎气不过，与瘟君斗了起来，但终究敌不过瘟君。吴夲心生一计，要黑龙变幻成自己模样骗住瘟君，自己则与三红上京解救郡主。王爷去慈济宫拜谢保生大帝，却被黑龙白虎戏耍了一番，这正被瘟君看在眼里。黑龙白虎连哄带吓地劝解王爷多行善事。在京城，吴夲等人找到一个太监崔公公为突破口，准备打入皇宫。
吴夲佯装崔公公重病缠身，必须要针灸数日且不得行动，同时让三红穿着崔公公的官服在宫中熟悉环境。太医院的医生全部因无法医治皇后的病而惶惶不可终日，吴夲和二举一行的到来，让他们把医治皇后的重担托在二举身上，吴夲在郑贵妃的帮助下通过了皇后悬线把脉的测试，同时开出药方让皇后搬出终日不见阳光的寝宫去郑贵妃处疗养，皇后的病好了一大半。
皇宫内诸位嫔妃惊闻曾与皇帝青梅竹马的梦莲即将进宫的消息后，均诚惶诚恐，皇后更是怕从此会失宠，后位不保而大病不起。保生大帝从郑贵妃的口中了解到皇帝与梦莲的往事后。深知解皇后的心病，让三红唱戏唱出皇后的心声，皇后心情复杂，在三红巧妙的开解和吴夲的药物调理下，皇后的心病医好了。
吴夲将治好皇后的功劳归功于二举，二举成为新任太医院院使。童铭没有跟进进京的大部队，而是回到了驿站找到了郡主，带着郡主一起离开去过那自由自在的生活。黑龙和白虎带着妈祖娘娘的发网降服了瘟君，不料却在最后关头，中了瘟君的计谋，被瘟君困于纸扇当中，妈祖的发网也在争斗时遗落了。
三红无意中拾到的妈祖的发网戴在头上，吴夲开始担心几日未见的黑龙和白虎已经惨遭瘟君的毒手。同时郡主前脚到, 瘟君随后就来了, 这个郡主突然变了一个人, 这个人偏偏又要嫁给皇上,吴夲料定这里头一定大有文章。
