凯撒买通罗维里身边的男孩，让他在罗维里酒里下了毒，威胁罗维里同自己合作。胡安与凯撒的矛盾渐趋激烈，两人发生激烈打斗。那不勒斯瘟疫肆虐，法国国王查尔斯及属下认为瘟疫是阿尔方索造成。波吉亚与女画师维托里奥有染，被茱莉亚得知。公牛运动会庆典上，胡安通过作弊赢了哥哥。同时，查尔斯派猎犬队追踪到了阿尔方索。茱莉亚只得向梵诺莎求助，最终勾引维托里奥成功。

保罗前往罗马寻找露克蕾莎。阿尔方索被残忍杀害。波吉亚与情妇私访民间，看到民不聊生之景大受感触。波吉亚派茱莉亚管理账册，意图改进腐败之象。罗维里前往佩鲁贾途中遇强盗，凭一己之力成功脱险。保罗接近露克蕾莎时被胡安阻止，胡安暴打保罗被妹妹阻止。露克蕾莎晚上与保罗私会，被跟踪的胡安看到。在凯撒和梵诺莎的帮助下，露克蕾莎让保罗见到了两人的孩子。保罗次日离开罗马时，胡安将他杀害。

亚历山大六世拒绝为保罗举行天主教葬礼（按有关规定自杀者不能享受这种「待遇」），不过他也怀疑这个马夫的「自杀」有些蹊跷。露克蕾莎用绝食和停止为孩子哺乳来进行抗议。与此同时，法国军队从那不勒斯向罗马进发，并与米兰公爵结成联盟。德拉·罗贝莱偷偷溜回城中，意图谋杀教皇。

圣西西莉亚修道院被法军斥候团血洗，凯撒决定为厄休拉报仇。波吉亚同米兰各公爵联合，欲将法国赶出半岛。波吉亚与旧情人比安卡相遇，比安卡已成了米兰公爵的妻子。波吉亚亲赴前线督战，将大权暂交给了女儿。凯撒半路堵截斥候团，刑逼下，斥候团成员交代出血洗修道院是乔瓦尼指使，还说出法军的军火所在地。凯撒率众夜袭法军营，破坏了法军的军火，法军最终惨败。

波吉亚乔装混入萨沃纳罗拉的布道现场，却不知罗维里也在那儿。凯撒试图与斯福查家族结盟，卡特琳娜色诱他，凯撒为了达成目的与其发生关系并久久滞留。罗维里说服年轻的修道士安东尼埃罗，让他毒杀波吉亚。波吉亚在教堂里举行弥撒，一道闪电击中教堂致教堂坍塌，现场混乱不堪。 凯撒询问结果，不料卡特琳娜拒绝与其合作，凯撒一怒下杀了乔瓦尼。

波吉亚认为闪电是上帝发怒的标志，于是开始实行苛刻的「斋戒」。他所处的政治环境也在不断恶化：情绪失控的西泽尔杀死乔瓦尼后，Sforta家族宣布与之为敌。萨沃纳罗拉已经统治佛罗伦萨的消息，教皇存放在银行中的财产可能化为乌有。波吉亚渴望尽快结交新的盟友，于是让凡诺莎劝说女儿再嫁。

胡安带了一队友军从西班牙回来了，波吉亚命其攻打卡特琳娜的城堡。凯撒目睹了萨沃纳罗拉的追随者的疯狂行为，佛罗伦萨的有钱人家遭到教徒洗劫，珍贵的宝物遭到烧毁。胡安施计擒住了卡特琳娜的儿子贝尼托，卡特琳娜还是选择不屈服。露克蕾莎私会拉菲埃罗，并试图嫁给他，但遭到波吉亚反对。两军对峙之时，卡特琳娜的援军赶到，教皇军队受到两面夹击，胡安死里逃生。

胡安回到罗马后四处炫耀自己在Forli战役中的「英勇壮举」，他还拿出了「证据」－－他的伤腿。西泽尔决心让父亲看清胡安这个胆小鬼的真实嘴脸。在真相大白之后，胡安颜面扫地，无地自容，加之梅毒和伤口感染所带来的痛苦，他只能依靠吸食大麻来麻痹自己。露克蕾莎发现红衣主教们并未按照他们的要求改善一座孤儿院的条件，为了给这些红衣主教们一点教训，他们采取了「勒索」手段。

复活节到了，但波吉亚仍在进行斋戒。上一集事件发生后，Antonello顺利成为教皇身边的新「品尝师」，这位听命于德拉·罗贝莱的刺客即将发动致命一击。在佛罗伦萨，凯撒试图让萨沃纳罗拉接受火刑。与此同时，Raffaello正式向波吉亚提出迎娶女儿的要求，但波吉亚却撵走了这对兄弟。亚历山大决定终止斋戒，并下令为露克蕾莎孩子的洗礼举行庆祝活动。

波吉亚为没有回家的胡安感到担心，而萨沃纳罗拉正遭受酷刑，但他什么也不肯说。西泽尔决心毁掉萨沃纳罗拉的名声，于是伪造了一份「供词」，将他当作异教徒当众烧死。与此同时，一个新追求者来到罗马向露克蕾莎求婚－－西班牙阿拉贡来的Alfonso。露克蕾莎很快为他的魅力所折服，竟真心爱上了他。教皇对此很是高兴，但可怕的消息冲淡了喜庆的气氛，而西泽尔说出的一个惊人秘密更是火上浇油。