西汉宣帝时期，李美人因被害流产而神智不清，从高楼之上坠落自杀。刚巧落在出行的许皇后面前，许皇后受惊过度，一病不起。王夫人与好友淳于夫人同为后宫女医，由于医术高超，深得许皇后与大将军夫人霍显赏识。霍夫人为让女儿当上皇后，威逼淳于夫人帮其杀害许皇后。为保女儿性命，淳于夫人在皇后临产时往药中下毒，致使皇后难产血崩。危难时刻，为保住太子，许皇后毅然选择放弃自己的生命。

公孙夫人发现许皇后之死另有内情，宣帝大怒，彻查此事。王夫人一行被打入大牢，淳于夫人带着女儿躲藏起来。王夫人被释放，但她不知是计，找到了淳于夫人。淳于夫人误会其出卖自己，便诬陷其为同谋。问斩当日，面对着女儿王政君，王夫人为保尊严，在行刑之前她选择了自尽。而淳于夫人之女淳于瑶眼见母亲和姐姐惨死面前，她对王政君母女的仇恨种子就此埋下。时光荏苒，十五年后，命运再次将这两个女孩拴在了一起。

西汉宣帝时期，李美人因被害流产而神智不清，从高楼之上坠落自杀。刚巧落在出行的许皇后面前，许皇后受惊过度，一病不起。王夫人与好友淳于夫人同为后宫女医，由于医术高超，深得许皇后与大将军夫人霍显赏识。霍夫人为让女儿当上皇后，威逼淳于夫人帮其杀害许皇后。为保女儿性命，淳于夫人在皇后临产时往药中下毒，致使皇后难产血崩。危难时刻，为保住太子，许皇后毅然选择放弃自己的生命。

公孙夫人发现许皇后之死另有内情，宣帝大怒，彻查此事。王夫人一行被打入大牢，淳于夫人带着女儿躲藏起来。王夫人被释放，但她不知是计，找到了淳于夫人。淳于夫人误会其出卖自己，便诬陷其为同谋。问斩当日，面对着女儿王政君，王夫人为保尊严，在行刑之前她选择了自尽。而淳于夫人之女淳于瑶眼见母亲和姐姐惨死面前，她对王政君母女的仇恨种子就此埋下。时光荏苒，十五年后，命运再次将这两个女孩拴在了一起。

瑶等四人有幸伺候皇帝出游，但因地位低微，连皇帝的背影都没有见到。众人失望之余却意外遇上了风流乐师萧育，瑶对其产生好感。张婕妤欣赏政君的心灵手巧，命其每日来漪兰殿侍候自己。众人得知政君的经历后十分羡慕，瑶却暗中嫉妒。五人在偶然的机会下，遇到一老妪，其预言五人中将产生一名皇后，当晚，懵懂少女各怀心事，彻夜难眠。

瑶偷偷在政君为张婕妤制作的香囊中放入奇痒花粉，引起张婕妤面容红肿，其大怒，将政君、元儿二人打入暴室。加之私放河灯，使张婕妤和浊舍人认定事情必有幕后主使。隧对元儿和政君严刑逼供，元儿说出放河灯一事是从瑶处得知。瑶为自保，向浊舍人揭发了元儿是已故李美人侄女的身世。由于李美人生前是张婕妤的死对头，元儿知道自己已无生路，便揽下全部罪名，跳楼自尽。

暴室的啬夫受到浊舍人的指使，故意为难政君，并将其关进监室，不给其吃喝。瑶收买张婕妤的贴身婢女琼儿，以便接近张婕妤，并忍受屈辱地讨好她，最终得到张婕妤的赏识。但她每日被良心谴责，夜夜恶梦。一日，瑶偷偷去祭拜元儿，被媛发现，媛察觉出了蹊跷。瑶从萧育处等到启示，不再对元儿的死感到愧疚。媛得知政君处境不妙，为了救她，媛向萧育求助，萧育因对政君很感兴趣，于是答应帮忙。

一日，政君误会一妇人要自尽，上前阻止，交谈中，妇人对政君产生好感。政君去找萧育，感谢其在暴室中给予自己的帮助。萧育单方面和政君定下不见不散的约定，政君因为担心其有危险而赴约，却因误会萧育是故意戏弄自己而气愤离去。太子因失去爱妃整日无精打采，为抚平他受伤的心，皇后决定为其选出太子妃。画师开始为家人子们绘制肖像，各宫也都开始推荐人选。

为了进入太子妃候选名单，媛拿点心贿赂浊舍人不成，又去贿赂画师毛延寿，但被其戏弄，媛气不过，带昭君去评理。毛延寿被昭君和媛教训，怀恨在心。媛一气之下去找公孙夫人大闹，闯下大祸，政君为其求情，公孙夫人被她们的姐妹情谊感动，将媛列入候选名单。政君、傅瑶、冯媛三人各自大选做准备，瑶却在临行前偷走了政君的吉品。

政君按萧育的嘱咐让太子认为其出现是天意，政君最终被选为太子妃。王皇后向政君表示自己对其的喜爱。瑶请求张婕妤再给自己一次接近太子的机会，张婕妤答应。新婚之夜，醉酒的太子将政君当成了司马良娣的代替品，让政君倍感伤心。看到高高在上的政君，瑶深感到命运对自己的不公，萧育安慰她，让其十分感动。媛也因未能入选而自暴自弃。

王皇后知道政君的身世，并为其隐瞒。在政君的努力下，太子被政君的诚心打动，接受了政君。瑶借太子看望上官太后之机，以琴声成功吸引太子。这一切被教瑶抚琴的萧育看在眼里。萧育也不得不佩服瑶的心机。从此太子便常以看太后为名与其私会。萧育被派出使西域采乐，受命后，他善意告诫政君要警惕身边的人。

成为良娣的瑶入住太子宫并顺利得到太子全部的宠爱。但是瑶感到王皇后并不喜欢自己，便向太子请求，让政君劝王皇后接受自己。善良的政君竟然答应了。瑶与萧育打赌，让其在前往西域之前诱惑政君，希望借此除掉政君。在诱惑政君过程中，萧育渐渐发觉了政君身上与众不同的特质，并深深被其吸引。瑶却暗暗嫉妒政君与萧育的亲密。

政君有了身孕，刘奭欣喜，备加关心政君，从而冷落了瑶。瑶对此怀恨在心，经张婕妤指点，决心暗中害死政君的孩子。瑶暗中做手脚害政君从楼梯上摔下，险些流产。公孙夫人发现瑶送给政君的玉像内有诅咒人偶，于是开始调查瑶，发现其原来是淳于夫人之女淳于瑶。公孙夫人将瑶的身份告诉政君并给其讲述了当年的事情。瑶得知自己的身世已经暴露，便直接向政君摊牌。

瑶向政君表示自己对其十分憎恨和厌恶。瑶有了身孕，刘奭重新回到其身边。七夕之夜，政君去明渠祭拜元儿，与同样来祭拜的瑶不期而遇。两人争执中，政君落水。政君产下一位皇子刘骜。政君向皇帝道出瑶的诡计，刘奭误以为政君心胸狭隘，未予理会。刘奭偶遇媛，对其产生好感并被媛的活泼纯真所打动，封其为孺子。宣帝驾崩，张婕妤随其而去。政君被立为皇后，瑶产下一子刘康，媛也有了身孕。

被立为太子的刘骜与刘康兄弟情深，但两人性格却截然不同，刘骜顽劣不思进取，刘康聪颖好学且温文有礼。政君望子成龙，对刘骜要求甚严，却换来其越发的反叛，瑶却乐见政君母子不和，时常从中挑拨。刘奭命出使西域回京的萧育为太傅，其成功管住刘骜，并激发了其进取心，政君很是感激。

媛因黑熊事件再次得到刘奭的宠爱，被封为昭仪。瑶愤恨无比，辛苦谋划却为他人做嫁衣裳。瑶的哥哥傅子元因不愿远离瑶，便偷偷入宫成为宦者，瑶心痛之余只得将其留在身边，让其照顾自己。刘奭对刘骜的进步很是满意。眼见政君母凭子贵如日中天，瑶便请萧育帮助自己，不料被其断然拒绝，看到萧育对政君的感情使瑶越发嫉恨政君。

政君解救不急，萧望之因不肯受辱而饮毒酒自尽身亡，临死前与萧育消除了长久以来的父子矛盾。刘奭很后悔自己害死了萧望之，为了补偿，封萧育为御史中丞并承袭其父的爵位。政君安慰萧育，萧育十分感激，许诺帮助政君辅佐刘骜。瑶苦思扳倒政君的办法，以图编造萧育和政君私通的谣言打垮政君，登上皇后宝座。

政君、瑶、媛三人送其离京，众人都因离别而伤感，抱头痛哭。各自结缔暂时消除，仿佛回到了同甘苦的少女时代。刘骜、刘康和刘兴都已长大成人。情窦初开的刘骜与宫女银欢一见钟情。瑶和公孙夫人都察觉到了此事。公孙夫人向政君禀报了此事，政君怕刘骜和银欢会做出淫乱宫闱之事，命其严加看护他们。刘骜与银欢两情相悦，刘康也对银欢很有好感。政君将许娥送到刘骜身边，希望借此避免刘骜犯下大错。

瑶将银欢送回刘骜身边，希望引其做出淫乱宫闱的事情，使儿子刘康借机登上太子位。刘骜因不满政君对自己感情的安排，特意冷淡许娥，使其十分伤心失望。年少懵懂的刘骜和银欢最终还是做出错事，政君为了保守这个秘密，本欲杀死银欢，但不忍杀死银欢肚子里的孙儿，而让银欢逃离皇宫。

政君很是喜欢许娥的贤淑，仿佛在她身上看到了以前自己的影子。刘奭病危，有心改立太子。各宫纷纷出动，希望能够左右刘奭的心意。但是刘奭除了媛、萧育和石显以外并不接见任何人。瑶收买石显为刘康制造机会。而萧育决心帮助政君，保住刘骜的太子之位。刘康得到机会接近刘奭。政君之兄王凤为了拥护政君与刘骜，与拥护刘康的石显各自带兵，在皇宫外对峙。

瑶因不愿前往封地而病倒，刘骜恩准其暂时留下，政君无奈答应。刘骜对班恬产生好感。政君也欣赏班恬的聪慧，便准其进宫，让其入住瑶所居住的漪兰殿，刘骜知道政君是在借此逼瑶离开，十分不快。媛带刘兴前往封国中山。由于瑶的坚决不肯离去，政君只能使用强硬手段逼其离开。被逼急了的瑶偷偷要放火，想烧死政君，但恰巧其放火之时，政君听说许娥有孕赶去看望，才幸免遇难。

瑶在痛失亲人的悲伤中离开京城。但心中却暗暗发誓要再回京城，夺得皇位。在前往封地的途中买下了赵宜主、赵合德姐妹，并十分用心培养她们，以图日后大计。政君封班恬为婕妤。许娥的孩子胎死腹中。政君母子的关系越来越恶劣，并因政君的干预导致刘骜对许娥越发冷落。五年后，赵氏姐妹都成长为了一代绝世佳人，并都对刘康很有好感。

刘骜对王凤的独揽大权越发不满，更加气愤其对自己的无视，便在其装病不上朝之时，将计就计命其告老还乡。王凤带动满朝文武不上朝，向刘骜示威，政君摆平此事，却并没有得到刘骜的理解，很是心寒。飞燕和刘康都难以抑制自己对对方的思念，备受煎熬。政君的弟弟王商因凿断了龙脉，引起龙颜大怒。政君的父亲和兄长以死向政君求情，政君无奈，只得保下王商，却深深的感到愧对刘骜。

刘骜因政君包庇外戚而生气，去阳阿公主处散心。刘康为于飞燕在一起，决心放弃身份地位与其私奔，瑶为了阻止此事，命飞燕提前前往阳阿公主处，将其献给刘骜。刘康得知后，急忙赶去，但最终未能阻止，无奈下与丁姬成婚。瑶在飞燕入宫前交给其一种养颜药，嘱咐其经常使用，并安排樊夫人在宫中辅佐她。飞燕入宫后恃宠而骄，完全不将他人放在眼里。

瑶将合德带入皇宫，并安排其接近刘骜。合德利用自己的心机和容貌，顺利吸引了刘骜，使其渐渐冷落飞燕独宠自己，飞燕心生妒嫉，樊夫人借机挑拨其姐妹关系。丁姬为刘康产下一子刘欣，瑶将其抱走亲自抚养，并禁止丁姬接近，令其痛不欲生。合德故意告诉飞燕刘康将要不久于人世的消息，引其去探望，让刘骜知道他们的关系。听闻刘康弥留，刘骜赶至，并撞见泣不成声的飞燕。刘康临终前拜托刘骜善待飞燕。

许谒为了让妹妹许娥得到刘骜的重视，让许娥请术士作法。樊夫人暗中安排巫蛊人偶，并引人发现术士。赵氏姐妹借机向刘骜进谗言诬陷许娥，刘骜信以为真，欲严办许娥。由于赵氏姐妹的挑拨，刘骜去找政君，逼其做出决定。为保住许娥性命，政君只得废黜其后位将其囚于冷宫，并让班恬搬入自己寝宫。王凤去逝，临终前将王莽、淳于长托付给政君。合德有意让刘骜立飞燕为后。刘骜却因政君不同意立飞燕为后的事情而动怒。

淳于长说服政君立飞燕为后。刘骜大喜，重用淳于长。封后并未使刘骜更加重视飞燕，这让飞燕感到十分委屈。武骑侍郎燕赤凤因救上落水的飞燕而获准可以自由出入皇宫，而赵飞燕却成了燕赤凤眼中的猎物。太皇太后仙逝，政君、瑶、媛三人再度聚在一起，瑶显得内敛且知足。媛看不惯赵氏姐妹的行为，帮政君去教训她们。被废后，许娥生活潦倒凄惨，许谒不忍妹妹受苦，便去求淳于长帮助她们。

瑶威胁飞燕继续做自己的棋子。合德对瑶的作为却并不在意，劝飞燕要及时行乐。瑶、媛离开京城后，政君得知赵氏姐妹可能是瑶派来的，便派萧育去定陶查探。瑶因媛的无心之言，勾起对刘康的思念，孤独痛苦的她找萧育倾诉，却没有得到他的回应。萧育探出赵氏姐妹在瑶处居住过，瑶也向其摊牌，告知其赵氏姐妹确实是自己送给刘骜的。

淳于长去见许娥，向其索要信物和打点所需的钱财。淳于长向刘骜提起许娥，引起其反感，便不敢再提。刘骜发现飞燕于他人有奸情，但并未当场点破。合德得知姐姐犯下大错，便以死为其求情。合德将燕赤凤调到自己的寝宫，并故意让飞燕看到自己和其的亲昵行为。飞燕气愤绝望之下，决心报复刘骜的冷落并结束自己痛苦的生活，她故意引刘骜当场发现自己与燕赤凤的奸情。刘骜大怒，当场杀死了燕赤凤。

刘骜求政君放过飞燕，政君答应但要求其不准再接近赵氏姐妹。得知飞燕的事后，许娥感到政君对自己十分不公，对其彻底绝望。政君希望用班恬挽回刘骜的心，将刘骜引向正路，便送其去刘骜身边。班恬因难以忍受刘骜的冷漠于误解，而选择结束生命，被人救下。得知班恬自尽的消息后，刘骜十分自责，决心从此善待班恬，并向政君做出保证。

由于瑶没有即时给她们消息，赵氏姐妹决定自己采取行动。飞燕拦下刘骜，求其看在过去的感情上与自己再共度一夜，刘骜答应。不久后飞燕声称自己有了身孕，合德知道这是飞燕谎言，并没有当众揭穿，反而帮其隐瞒，但是对于飞燕的不坦诚相告感到气愤。依旧深爱合德的刘骜，再次回到其身边。许谒为了妹妹，催促淳于长尽快帮助她们离开冷宫，并让其帮助开导许娥。

刘欣病倒，丁姬心急如焚，瑶独自看护刘欣，不让其母子相见。瑶最终被丁姬的诚心打动，在刘欣的病痊愈后允许让其接近刘欣。合德派樊夫人探知许娥与淳于长有染，将之告诉刘骜，刘骜大怒，赐死了许娥和淳于长。瑶在发现刘欣对丁姬的依恋后便再次禁止了她们的接触。合德借许娥一事诬陷班恬也与淳于长有染，鼓动刘骜将其抓去审问。政君全力保下班恬，对其和许娥的事表示十分愧疚与难过，并鼓励班恬为了孩子忍耐下去。

十月怀胎，一朝分娩。即将“临盆”的飞燕无计可施，合德帮飞燕出宫寻找可以假冒皇子的婴儿，被樊夫人发现，并报告给瑶。为了确保刘欣能登上皇位，瑶暗中派人将合德找到的孩子杀死。赵氏姐妹发现送进宫的孩子已死，只得假装流产。瑶偷偷进宫，指使赵氏姐妹杀死班恬的孩子以保住她们现在的地位。合德骗刘骜杀死班恬的孩子，刘骜不肯，合德竟然亲手将婴儿杀死。

失控的班恬要杀死刘骜为自己的孩子报仇，政君赶来救下刘骜，却没能阻止班恬自尽身亡。因为没有子嗣，刘骜要从皇弟刘兴和侄儿刘欣中选出一个皇位继承人。刘骜对于同刘康相貌相似且才智过人的刘欣很有好感。瑶为了保证刘欣能顺利成为皇位继承人，让合德帮其说服刘骜。政君为了不让瑶得逞，去劝说刘骜选择刘兴，但最终没有成功，刘骜将刘欣立为太子。刘骜因纵欲过度而死在合德裙下，临终前他在政君面前悔过。

萧育决定联合王莽和丞相翟方进一同夺储，却被瑶设计。瑶劫持王莽和翟丞相逼他们供认政君是夺储的主谋，想借此让政君交出皇权。萧育为了保护政君，独自揽下密谋夺储一事。行刑前夜，瑶去狱中看望萧育，希望他放弃政君回到自己身边，被其拒绝。政君也去看望萧育，萧育借最后的机会对政君说出了多年来深埋心底的感情，政君即感动又痛苦。在刘欣即为之时，政君以祖制逼瑶离开。